Carcinoma midollare tiroideo, diagnosi e follow-up: procalcitonina marcatore alternativo a calcitonina

La calcitonina (Ct) è il marcatore biochimico di riferimento per la diagnosi e il follow-up del carcinoma midollare della tiroide (MTC). «Nonostante ciò» precisa Simona Censi, UOC Endocrinologia, AOU di Padova «la sua accuratezza può essere influenzata da svariate condizioni, la cui conoscenza è fondamentale per evitare diagnosi errate: 1) limiti analitici intrinseci: la Ct è instabile a temperatura ambiente, da cui la necessità di conservare il campione in ghiaccio subito dopo il prelievo, per evitarne la rapida degradazione; inoltre, ha un’emivita di 15-40 minuti, bifasica e concentrazione-dipendente; 2) in commercio esistono numerosi kit, che producono risultati non confrontabili tra diversi laboratori; 3) esistono differenze genere-specifiche nei valori di Ct, come riflesso di una maggiore quantità di cellule-C nei maschi rispetto alle femmine; 4) rialzi aspecifici della Ct possono essere riscontrati anche in numerose patologie extra-tiroidee (altri tumori neuroendocrini, alcune leucemie, mastocitosi sistemica, carcinoma polmonare a piccole cellule, carcinoma pancreatico o mammario, insufficienza renale, iperparatiroidismo), nonché in seguito all’uso di farmaci (es. inibitori di pompa protonica) o come effetto del fumo di sigaretta (Censi S, et al. Clin Chem Lab Med 2016).
Infine, esiste il problema del cut-off dei livelli basali di Ct diagnostico di MTC: mentre il 100% dei pazienti con Ct pre-operatoria > 100 pg/mL ha un MTC, questo valore cala fino al 5% nei pazienti con valori tra 10 e 20 pg/mL» (Wells SA, et al. Thyroid 2015). Per superare le criticità della Ct, è stato, quindi, suggerito l’utilizzo del suo precursore procalcitonina (ProCt), come marcatore alternativo di MTC, spiega Censi.
«Vantaggi: è estremamente stabile a temperatura ambiente, senza necessità di conservazione in ghiaccio dopo il prelievo; l’emivita è concentrazione-indipendente di 20-24 ore; non è influenzata da patologie o farmaci che ne elevino i valori in modo aspecifico; tutti i kit presenti in commercio utilizzano gli stessi tipi di anticorpi per la misurazione, rendendo quindi i risultati confrontabili tra diversi laboratori. Svantaggi: la ProCt è anche un marcatore diagnostico e prognostico di sepsi, ma in assenza di infezioni in corso è prodotta quasi esclusivamente dalle cellule-C».
Di recente, segnala la specialista, è stata pubblicata una metanalisi della letteratura disponibile per ottenere dati più robusti sul possibile impiego della ProCt come marcatore di MTC, allo scopo di rispondere a due quesiti: 1. i livelli sierici di ProCt sono predittivi di MTC nei soggetti portatori di nodo tiroideo? 2. i livelli post-operatori di ProCt sono indicativi di risposta al trattamento nei pazienti con MTC? «Sono stati analizzati 11 studi, comprendenti un totale di 5817 pazienti con patologia nodulare della tiroide, di cui 335 con MTC, con una prevalenza di MTC negli studi considerati dallo 0.16% al 60.36%» riporta Censi. «Dall’analisi complessiva dei dati, la proCt a un cut-off compreso tra 0.06 e 0.50 ng/mL è risultata un marcatore molto accurato sia per la diagnosi sia per il monitoraggio post-operatorio dell’MTC: 1) sensibilità 0.90 (IC 95% 0.71-0.97); 2) specificità 1.00 (IC 95% 0.85-1.00); 3) rapporto di verosimiglianza (likehood ratio, LR) positivo 288 (IC 95% 5.6-14923) e LR negativo 0.10 (IC 95% 0.03-0.33); 4) HSROC (Hierarchical Summary Receiver Operating Characteristic) per tutti gli studi considerati ha prodotto un’area sotto la curva di 0.97 (IC 95% 0.95-0.98)». Considerando solo gli studi che hanno analizzato l’accuratezza della ProCt nel follow-up post-operatorio (4 studi, 364 pazienti, con prevalenza di MTC del 48.6%) – riferisce l’endocrinologa – la sensibilità era 0.93 (IC 95% 0.85-0.97), la specificità 0.91 (IC 95% 0.20-1.00), il LR+ e il LR- erano rispettivamente di 10.8 (IC 95% 0.3-337.4) e 0.08 (IC 95% 0.04-0.15); inoltre, non si registravano significative variazioni di sensibilità e di specificità al variare del kit di laboratorio impiegato per la misura della ProCt.
«Questa metanalisi ha documentato un’elevata sensibilità e specificità della ProCt, sia nella diagnosi che nel follow-up post-operatorio dell’MTC, comparabile a quella della Ct» osserva Censi. «Inoltre, ha dimostrato un impatto minimo sull’accuratezza della ProCt al variare del kit utilizzato per misurarla. Infatti, contrariamente alla scarsa comparabilità della Ct ottenuta con kit di laboratorio diversi, è stata dimostrata recentemente un’eccellente sovrapposizione tra 3 diversi kit di ProCt in una serie di 158 MTC (Kratzsch J, et al. Clin Chem Lab Med 2021), dato confermato anche da un altro studio che utilizzava 10 kit differenti di ProCt su soggetti senza MTC (Lippi G, et al. Clin Chem Lab Med 2019). Inoltre, non sono state finora documentate significative differenze genere-specifiche nei livelli di ProCt, anche perché nei soggetti sani è solitamente indosabile. Tuttavia, questa metanalisi presenta diversi limiti: 1) eterogeneità nei criteri di inclusione tra i diversi studi; 2) in tutti gli studi considerati il work-up diagnostico per l’MTC era guidato dai valori di Ct, che quindi subiscono un bias di sensibilità verso il 100%; la miglior performance di ProCt come marcatore di MTC, pertanto, può essere equivalente alla Ct, ma non superiore, dati i bias di partenza; 3) i diversi cut-off di ProCt adottati nei vari studi rappresentano un problema nel calcolare l’accuratezza. Nonostante ciò, la ProCt mantiene un elevato valore predittivo negativo, che va dal 98 al 100% in caso di aumento falsamente positivo della Ct. Per esempio, in uno studio su 226 pazienti (16 con MTC in progressione, 23 con recidiva di MTC, 125 con patologia tiroidea benigna e 62 con patologia maligna non a cellule-C), sia Ct che ProCt avevano un’elevata sensibilità e specificità come marcatore di MTC, ma nei pochi casi di Ct falsamente positiva, la ProCt negativa ha correttamente escluso l’MTC (Giovanella L, et al. Clin Chem Lab Med 2020). Inoltre, non si era osservato alcun caso di ProCt falsamente positiva e Ct falsamente negativa; 4) la ProCt è finora approvata solo come marcatore di sepsi: in considerazione della rarità dell’MTC, i produttori potrebbero continuare a favorirne l’uso off-label nella diagnosi e monitoraggio dell’MTC, invece di avviare estesi studi costosi di validazione in questo ambito». La metanalisi ha dimostrato come la ProCt possa avere un’utilità clinica nella diagnosi e nel monitoraggio dell’MTC, conclude Censi.
«Questa evidenza» specifica «combinata con le migliori caratteristiche pre-analitiche e analitiche rispetto alla Ct, conferisce alla ProCt un notevole potenziale per poter rimpiazzare la Ct come marcatore di riferimento nella gestione dell’MTC. Prima che ciò possa diventare attuale, tuttavia, sono necessari solidi studi prospettici in pazienti con noduli tiroidei, che impieghino come standard di riferimento per valutare l’accuratezza della ProCt la diagnosi istologica, la citologia o la Ct da liquido di lavaggio da ago-aspirato.
Per ora sembra ragionevole impiegare la ProCt come marcatore di MTC complementare alla Ct, specialmente in pazienti con nodi tiroidei e livelli di Ct positivi (per escludere la diagnosi) o in pazienti con MTC e livelli post-operatori di Ct non conclusivi».

Fonte:http://www.doctor33.it/endocrinologia/carcinoma-midollare-tiroideo-diagnosi-e-followup-procalcitonina-marcatore-alternativo-a-calcitonina-/?xrtd=XLASXRAYAPXSLLAYTRXYLCS