Deficit dell’ormone della crescita, profilo di sicurezza ed efficacia di somatrogon
14 Luglio 2023Il deficit dell’ormone della crescita (GHD) è caratterizzato da ipostaturismo patologico, sfavorevole composizione corporea, diminuzione della mineralizzazione ossea, alterato profilo lipidico correlato a maggiore rischio cardiovascolare e peggiore qualità della vita.
«La terapia sostitutiva con GH ricombinante (rh-GH) giornaliero si è dimostrata efficace nel ripristinare nel bambino l’accrescimento lineare e nell’adulto la normale omeostasi corporea, incrementando la massa magra e quella ossea, riducendo gli eventi cerebro-vascolari e migliorando le funzioni cognitive» afferma Anna Tortora, insieme alla Commissione Farmaci AME (Associazione Medici Endocrinologi) coordinata da Vincenzo De Geronimo. «Fino a poco tempo fa» ricorda Tortora «i prodotti disponibili a base di rh-GH richiedevano un trattamento sottocutaneo (SC) quotidiano, a causa della breve emivita del GH. Le iniezioni SC giornaliere sono state ritenute responsabili della scarsa compliance al trattamento registrata in molti pazienti e del conseguente impatto negativo sulla crescita e sulle principali funzioni corporee».
Somatrogon (MOD-4023) è un GH ricombinante a lunga durata d’azione somministrabile una volta alla settimana, approvato per bambini affetti da GHD in Canada, Australia, Giappone, Regno Unito e Unione Europea, spiega la specialista, che specifica che è costituito dalla sequenza amminoacidica del GH umano (hGH) e da tre copie del peptide carbossi-terminale (CTP) derivato dalla catena â della gonadotropina corionica umana (Zelinska N, et al. J Clin Endocrinol Metab 2017). «Gli studi su animali hanno dimostrato come la fusione hGH-CTP aumenti significativamente l’emivita sierica della molecola rispetto al solo GH» prosegue Tortora «e uno studio su adulti sani ha evidenziato come il profilo farmaco-dinamico di somatrogon fosse in linea con le formulazioni caratterizzate da breve emivita (giornaliere)» (Maniatis AK, et al. J Endocr Soc 2022). «Nel maggio 2017» riprende «sono stati riportati i risultati dello studio multicentrico di fase 2, randomizzato in aperto, condotto su 53 bambini affetti da GHD in età pre-puberale» (Zelinska N, et al. J Clin Endocrinol Metab 2017). Gli autori hanno confrontato sicurezza, farmacocinetica, farmaco-dinamica, tollerabilità ed efficacia di tre diversi dosaggi (0.25, 0.48 o 0.66 mg/kg/settimana) di somatrogon rispetto a rh-GH quotidiano (Genotropin, alla dose complessiva di 0.24 mg/kg/settimana), riporta la specialista. «Lo studio» riferisce Tortora «si divideva in due parti, ciascuna della durata di sei mesi: 1) durante il periodo I tutte e tre le coorti sottoposte a GH long-acting hanno ricevuto somatrogon alla dose di 0.25 mg/kg/settimana per le prime 2 settimane, con incremento progressivo ogni 2 settimane fino al raggiungimento della massima dose stabilita; 2) nel periodo II i partecipanti hanno continuato la dose originariamente assegnata nel periodo I».
L’emivita di somatrogon è stata stimata di circa 18.3-36.1 h, 5-10 volte maggiore rispetto a quella di Genotropin, riporta l’esperta. «IGF-1 e IGF-BP3 hanno mostrato un incremento dose-dipendente durante il trattamento con somatrogon, senza mai superare il valore di +2 SDS. Non ci sono stati eventi avversi gravi e la tollerabilità del farmaco è risultata sovrapponibile a quella di Genotropin giornaliero. Tutte e tre le coorti trattate con somatrogon hanno dimostrato un recupero adeguato di crescita, con risposta dose-dipendente. I pazienti che hanno ricevuto la dose più alta del farmaco (0.66 mg/kg/settimana), infatti, avevano valori maggiori della velocità di crescita (HV) per anno, la cui media (± DS) si è riscontrato essere la più vicina a quella del braccio rh-GH giornaliero (rispettivamente, 11.9 ± 3.5 vs 12.5 ± 2.1 cm/anno)».
I risultati, osserva Tortora, sono in linea con quelli riportati nello studio multicentrico di fase 3, in aperto (Deal CL, et al. J Clin Endocrinol Metab 2022), in cui 228 partecipanti (maschi e femmine, pre-puberi con età di 3-10 e 3-11 anni, rispettivamente, affetti da GHD non ancora in trattamento) venivano randomizzati a ricevere per 12 mesi somatrogon (una volta a settimana alla dose di 0.66 mg/kg/settimana oppure rh-GH giornaliero (Genotropin alla dose di 0.24 mg/kg/settimana; l’endpoint primario era la non inferiorità della HV a 12 mesi, che è risultata, rispettivamente, di 10.1 cm/anno vs 9.78 cm/anno, con una percentuale di eventi avversi (descritti come lievi-moderati) sovrapponibile (78.9% vs 79.1%, rispettivamente). «Lo studio conferma la non inferiorità di somatrogon rispetto a Genotropin in termini di velocità di crescita staturale (HV) per anno, tollerabilità e sicurezza» rileva la specialista.
«48/53 pazienti che hanno completato lo studio di fase 2» riferisce Tortora «hanno dato il consenso al proseguimento in aperto per ulteriori 5 anni, caratterizzato da tre fasi: a) nel periodo III, della durata di 12 mesi, i pazienti assegnati al braccio somatrogon durante il periodo I e II, hanno continuato il farmaco al medesimo dosaggio; quelli, invece, sottoposti a Genotropin giornaliero, sono stati nuovamente randomizzati a GH long-acting a uno dei tre diversi regimi posologici: 0.25, 0.48 o 0.66 mg/kg/settimana; b) nel periodo IV, durato 24 mesi, tutti i partecipanti sono stati trattati con somatrogon 0.66 mg/kg/settimana; c) durante il periodo V (ancora in corso, i cui dati pubblicati si riferiscono a un intervallo di tempo pari a 12 mesi) tutti i pazienti sono passati da somatrogon flaconcini mono-uso (iniezione SC mediante ago e siringa) a somatrogon penna pre-riempita per via SC, al medesimo dosaggio (0.66 mg/kg/settimana)». L’obiettivo dello studio, spiega l’esperta AME, era valutare l’efficacia, la tollerabilità e la sicurezza del farmaco durante trattamento a lungo termine nei bambini affetti da GHD. «All’inizio del periodo III, circa la metà dei partecipanti aveva un’età < 7 anni, il 66.7% erano di sesso maschile e il 93.8% caucasici; tutti, tranne uno, erano in età pre-puberale (stadio I secondo Tanner)» riporta. «Ci sono stati due casi di drop-out durante il periodo III, nessuno a causa di eventi avversi (AE), 4 durante il periodo IV (uno a causa di scoliosi, ritenuto AE) e 8 durante il periodo V (di cui uno a causa di AE – osteocondrosi)». In termini di HV annualizzata, riferisce Tortora, alla fine del periodo III le coorti in terapia con somatrogon 0.25, 0.48 e 0.66 mg/kg/settimana avevano valori medi, rispettivamente, di 7.73 ± 1.89, 7.54 ± 1.28 e 8.81 ± 1.12 cm/anno. L’incremento di crescita maggiore riscontrato nel braccio a più alto dosaggio era in linea con i risultati a 12 mesi riportati nello studio principale; i valori medi di HV per anno rimanevano stabili anche durante i periodi IV e V, a indicare una crescita sostenuta nel tempo, indipendentemente dalla terapia di provenienza con somatrogon o Genotropin nello studio principale; dopo passaggio a penna pre-riempita nel periodo V, l’HV per anno era simile a quella dei periodi precedenti di 6 e 12 mesi. «L’altezza media» prosegue la specialista «aumentava progressivamente dai valori basali dello studio principale (SDS -3.98 ± 1.22) fino a raggiungere l’intervallo di normalità alla fine dei 12 mesi del periodo V (SDS -0.69 ± 0.87). Anche in questo caso, l’incremento staturale era maggiore per la coorte a dosaggio maggiore e non risultava correlato con il tipo di terapia iniziale (Genotropin o somatrogon) del periodo I e II».
Un totale di 39 (81.3%) partecipanti ha riportato almeno un evento avverso durante lo studio di estensione. «La maggior parte è risultata di intensità lieve o moderata e quasi sempre non correlato al trattamento in oggetto» riferisce Tortora. «I più comuni sono stati le infezioni del tratto respiratorio superiore (27.1%) o inferiore (22.9%). Due casi di scoliosi, riportati durante il periodo IV, sono stati definiti dagli autori inaspettati e probabilmente correlati al farmaco in oggetto. Per i pazienti che utilizzavano fiale e siringhe mono-uso non sono stati riportati decessi, né reazioni al sito di iniezione; dopo il passaggio alla penna pre-riempita tre partecipanti hanno segnalato reazioni al sito di iniezione, di intensità lieve-moderata. Durante tutto lo studio sia gli esami ematologici, ormonali e biochimici che i parametri glicemici e lipidici si sono mantenuti nei limiti e in linea con i dati riportati nello studio principale». I valori medi di IGF-1 registrati alla fine del periodo III e del primo anno del IV erano stabili: 0.64 ± 0.96 SDS e 0.65 ± 1.08 SDS, rispettivamente, prosegue l’endocrinologa. «L’IGF-1 medio, invece, aumentava dalla fine del periodo IV alla conclusione del V, con valori, rispettivamente, di 1.05 ± 0.82 SDS e 1.29 ± 0.81 SDS. In tutti i periodi dello studio, comunque, l’IGF-1 non eccedeva mai le +2 SDS» osserva. «In conclusione» afferma Tortora «considerato anche l’elevato tasso di aderenza registrato (> 90%, analogo a quello riportato per lo stesso Genotropin nello studio di fase 3), i risultati descritti suggeriscono che somatrogon somministrato una volta a settimana abbia un ottimo profilo di sicurezza e tollerabilità a lungo termine e sia efficace nel determinare la crescita nei bambini affetti da GHD».
· Prescrivibilità e rimborsabilità di somatrogon (Ngenla) in Italia, secondo la determina AIFA del 13/3/23 (Gazzetta Ufficiale Serie Generale n. 74 del 28/3/2023).
· Indicazioni: trattamento di bambini e adolescenti a partire dai tre anni di età con disturbi della crescita da insufficiente secrezione di GH. Somatrogon non è indicato per il trattamento a lungo termine di pazienti pediatrici con scarso accrescimento dovuto a sindrome di Prader-Willi geneticamente confermata, a meno che non abbiano ricevuto anche una diagnosi di GHD.
· Confezioni: a) 24 mg/1.2 mL: soluzione iniettabile per uso sottocutaneo, con cartuccia (vetro) in penna pre-riempita 1.2 mL (20 mg/mL), classe di rimborsabilità A; b) 60 mg/1.2 mL: soluzione iniettabile per uso sottocutaneo, con cartuccia (vetro) in penna pre-riempita 1.2 mL (50 mg/mL), classe di rimborsabilità A. Classificazione ai fini della fornitura: medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti – ricetta accompagnata da prescrizione del centro ipostaturismo (RRL).
· In data 21/3/2023 è stato aggiornato il testo della nota AIFA 39, con l’inserimento del principio attivo somatrogon e con la raccomandazione di monitorare i livelli di IGF-1 ogni 3 mesi nei soggetti in trattamento.
