Sindrome dell’ovaio policistico, contraccettivi orali estro-progestinici vs nessun trattamento
25 Aprile 2024La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è una condizione comune (colpisce l’8-13% delle donne in età fertile), che viene trattata in modo diverso a seconda delle manifestazioni cliniche. «Il trattamento primario prevede interventi sullo stile di vita, a seguire i contraccettivi orali estro-progestinici (CO), frequentemente utilizzati per trattare l’iperandrogenismo e le irregolarità mestruali» ricordano i componenti della Commissione Endocrinologia Ginecologica AME (Associazione Medici Endocrinologi), coordinata da Cecilia Motta. «Con l’aggiornamento delle Linee Guida (LG) sulla PCOS pubblicato nel 2023 (Teede HJ, et al. J Clin Endocrinol Metab 2023), è stata eseguita una revisione sistematica della letteratura, al fine di fornire raccomandazioni basate sull’evidenza» aggiungono. «La revisione è stata condotta seguendo le LG Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA): le domande chiave clinicamente rilevanti nella cura della PCOS, i criteri del modello PICO e i risultati prioritari sono stati stabiliti attraverso un processo Delphi, che ha coinvolto 700 fra medici, opinion leader, accademici e utilizzatrici».
«Sono stati inclusi solo studi randomizzati e controllati (RCT)» riporta Motta. A) Popolazione: donne affette da PCOS diagnosticata secondo i criteri di Rotterdam, del National Institute of Health o della Androgen Excess and PCOS Society; sono stati esclusi studi eseguiti su donne a meno di due anni dal menarca o con importanti comorbilità (per es. diabete mellito di tipo 2 e depressione maggiore). B) Interventi: tutti i tipi di CO con durata di trattamento di almeno 6 mesi. C) Confronti: nessun trattamento, placebo o interventi sullo stile di vita. D) Outcome: iperandrogenismo clinico (irsutismo definito dal punteggio di Ferriman-Gallwey), iperandrogenismo biochimico (Free Androgen Index – FAI, testosterone, SHBG, DHEAS, androstenedione), regolarità del ciclo mestruale, indici metabolici (HOMA-IR, clamp test, OGTT, lipidi, PCR), psicologici (HRQoL, depressione), antropometrici (peso, BMI, rapporto vita-fianchi), eventi trombo-embolici, PAI-1 ed effetti avversi. «La ricerca ha identificato solo quattro RCT, con durata tra 6 e 24 mesi, pubblicati tra il 2008 e il 2021, due in donne adulte e due in adolescenti» riportano Motta e colleghi. «A) Uno studio turco (Bodur S, et al. Taiwan J Obstet Gynecol 2018) includeva donne adulte (18-39 anni) non obese, con PCOS diagnosticata secondo i criteri di Rotterdam: 21 trattate con etinil-estradiolo (EE) 30 μg + drospirenone 3 mg per 6 mesi e 17 non trattate. Lo studio non era in cieco, non è stato effettuato alcun confronto fra le manifestazioni cliniche più importanti della PCOS e non esisteva un protocollo di studio registrato, per cui è stato valutato con elevato rischio di bias (RoB). B) Uno studio egiziano (El Maghraby HA, et al. Middle East Fertil Soc J 2015) ha incluso ragazze adolescenti (15-20 anni), affette da PCOS (definita come combinazione di oligomenorrea e iperandrogenismo biochimico), senza riportare BMI né età del menarca: 40 trattate per 24 mesi con EE 30 μg + 15 mg di un progestinico non specificato e 39 non trattate. Il tasso di dropout era, rispettivamente del 18% e del 36%. Lo studio non era in cieco e venivano riportate solo alcune caratteristiche di base, per cui è stato valutato con elevato RoB. C) In un secondo studio egiziano (Dorgham N, al. J Drugs Dermatol 2021) 50 pazienti sono state trattate per 6 mesi con EE 35 μg + ciproterone acetato 2 mg e 50 pazienti non hanno assunto terapie. Tutte hanno ricevuto un trattamento laser. Lo studio non era in cieco, mancano informazioni basali (come età e BMI) e quelle riguardanti il dropout, per cui è stato valutato con elevato RoB. D) L’ultimo studio preso in considerazione (Hoeger K, et al. J Clin Endocrinol Metab 2008), statunitense, ha incluso adolescenti con età media di 15 anni (età del menarca non riportata) randomizzate a tre bracci di intervento: 11 trattate per 6 mesi con EE 30 μg + desogestrel 0.15 mg, 11 pazienti in placebo e 11 pazienti a cui veniva modificato lo stile di vita; BMI medio al basale, rispettivamente, 38, 36 e 36 kg/m2. Questo studio è stato considerato a moderato RoB, perché non in cieco e perché sono emersi potenziali conflitti di interessi».
Questi i risultati. «Tutte le evidenze riportate presentano un grado di certezza molto bassa, tranne quelle riguardante i cicli mestruali, in cui il grado di certezza è però comunque basso» riferiscono Motta e colleghi. «A) Dati antropometrici: il peso è inferiore dopo trattamento con CO rispetto ai controlli. Il BMI non differisce tra CO e placebo o stile di vita. B) Cicli mestruali: rispetto ai controlli, il trattamento con CO migliora la regolarità del ciclo mestruale (100% vs 0%) con certezza delle prove bassa. C) Iperandrogenismo clinico e biochimico: il grado di irsutismo non differisce tra chi è stata trattata con CO e chi ha assunto placebo o è stata sottoposta a modifiche dello stile di vita. I livelli di testosterone totale sono più bassi col trattamento con CO rispetto al placebo e allo stile di vita. I livelli di SHBG sono maggiori con CO rispetto al placebo, senza differenze rispetto allo stile di vita. Il FAI è inferiore dopo CO rispetto al placebo, ma non differisce se confrontato con modifiche dello stile di vita. D) Insulina e glucosio: i valori di insulina sono minori con CO rispetto ai controlli, ma risultano maggiori dopo OGTT; HOMA-IR è sovrapponibile fra CO e controlli. Quando confrontati con placebo o con stile di vita, i livelli di insulina non differiscono. La glicemia non presenta differenze significative tra i gruppi studiati. E) Lipidi, PAI e PCR: i lipidi (analizzati solo nello studio statunitense) non differiscono tra CO e placebo; LDL e trigliceridi sono più alti con CO rispetto allo stile di vita, mentre HDL e colesterolo totale non differiscono. I valori di PCR sono più elevati dopo CO rispetto ai controlli e placebo, ma non rispetto allo stile di vita. Il PAI-1 è maggiore dopo CO rispetto ai controlli, ma non rispetto allo stile di vita o al placebo. F) Qualità della vita e outcome psicologici: CO è risultato superiore ai controlli per quanto riguarda le scale sulla QoL. G) Eventi avversi: rispetto ai controlli, il trattamento con CO è associato a un maggior numero di eventi avversi minori, come incremento ponderale, nausea, riduzione del desiderio sessuale, peggioramento della sintomatologia per cui veniva assunta la terapia».
Questa revisione sistematica riassume le conoscenze, decisamente scarse, sugli effetti del trattamento con CO nella PCOS rispetto a nessun trattamento medico, osservano Motta e colleghi. «Questi risultati sono stati inclusi nell’aggiornamento 2023 delle LG sulla PCOS. Come previsto, l’assunzione di CO migliora la regolarità del ciclo mestruale rispetto ai controlli, va però sottolineato come anche per questo risultato la certezza delle prove sia bassa. Le ulteriori evidenze relative al trattamento con CO rispetto a nessun trattamento (controlli/placebo) o modifiche dello stile di vita sono attualmente disponibili solo con un grado di certezza delle evidenze molto basso a causa dei numerosi rischi di bias dei 4 studi valutati. Numerosi studi sugli effetti dell’assunzione dei CO nella popolazione femminile generale hanno fornito prove inequivocabili dell’efficacia di tale terapia per la contraccezione, la regolarizzazione del ciclo mestruale e dell’iperandrogenismo. Tali evidenze non si possono però generalizzare alle donne con PCOS, poiché esse differiscono dalla popolazione generale in quanto più iperandrogeniche, con BMI più elevato, con disturbi metabolici intrinseci, quali insulino-resistenza, e con maggior rischio di comorbilità psichiatriche. Questa revisione ha considerato eleggibili solo 4 studi, tutti con RoB da moderato a elevato, e non è stato possibile eseguire una metanalisi per la scarsità e l’eterogeneità dei dati presentati».
La PCOS è una sindrome che impatta su fertilità, aspetti metabolici e psicologici: vi è bisogno di RCT di alta qualità che affrontino il trattamento con CO rispetto al placebo con metodologie appropriate e adeguata potenza statistica, concludono Motta e colleghi della Commissione Endocrinologia Ginecologica AME. «Ad oggi gli studi sono troppo pochi, condotti su poche pazienti e con numerosi bias: per tale motivo nelle LG sulla PCOS pubblicate nel 2023 gli autori, per formulare le raccomandazioni, sono stati costretti ad includere prove provenienti dagli studi eseguiti sulla popolazione generale; appare quindi evidente come siano necessari ulteriori studi eseguiti su donne affette da PCOS per comprendere le sfumature dell’efficacia, della sicurezza e degli effetti avversi del trattamento con CO e promuovere interventi terapeutici individualizzati» concludono.
